بالإضافة إلى التكنولوجيا، كان تخليق الجليكوسيدات دائمًا موضع اهتمام العلم، لأنه تفاعل شائع جدًا في الطبيعة. وقد علقت الأبحاث الحديثة التي كتبها شميدت وتوشيما وتاتسوتا، بالإضافة إلى العديد من المراجع المذكورة فيها، على مجموعة واسعة من الإمكانات الاصطناعية.
في تخليق الجليكوسيدات، يتم دمج مكونات متعددة السكر مع النيوكليوفيلات، مثل الكحوليات أو الكربوهيدرات أو البروتينات، إذا كان التفاعل الانتقائي مع إحدى مجموعات الهيدروكسيل في الكربوهيدرات مطلوبًا، فيجب حماية جميع الوظائف الأخرى في عملية تصنيع الجليكوسيدات. الخطوة الأولى. من حيث المبدأ، يمكن للعمليات الأنزيمية أو الميكروبية، بسبب انتقائيتها، أن تحل محل خطوات الحماية الكيميائية المعقدة وإزالة الحماية بشكل انتقائي من الجليكوسيدات في المناطق. ومع ذلك، نظرًا للتاريخ الطويل لجليكوسيدات الألكيل، لم تتم دراسة وتطبيق الإنزيمات في تخليق الجليكوسيدات على نطاق واسع.
نظرًا لقدرة أنظمة الإنزيمات المناسبة وارتفاع تكاليف الإنتاج، فإن التخليق الأنزيمي لبولي جليكوسيدات الألكيل ليس جاهزًا للارتقاء إلى المستوى الصناعي، ويفضل استخدام الطرق الكيميائية.
في عام 1870، أعلن ماكولي عن تخليق "أسيتوكلورهيدروز" (1، الشكل 2) عن طريق تفاعل الدكستروز (الجلوكوز) مع كلوريد الأسيتيل، مما أدى في النهاية إلى تاريخ طرق تخليق الجليكوسيدات.

تم اكتشاف أن هاليدات تيترا-0-أسيتيل-جلوكوبيرانوسيل (أسيتوهالوجلوكوز) هي مواد وسيطة مفيدة في التوليف الانتقائي المجسم لجلوكوزيدات الألكيل النقية. في عام 1879، نجح آرثر مايكل في تحضير جليكوسيدات أريل محددة وقابلة للتبلور من مركبات كولي الوسيطة والفينولات. (آرو، الشكل 2).
في عام 1901، ابتكر مايكل مجموعة واسعة من الكربوهيدرات وأغليكونات الهيدروكسيليك، عندما قدم دبليو. كونيغز وإي.كنور عملية الغليكوزيدات الانتقائية المجسمة المحسنة (الشكل 3). يشتمل التفاعل على استبدال SN2 في الكربون الشاذ ويستمر بشكل انتقائي مجسم مع عكس التكوين، مما ينتج على سبيل المثال α-glucoside 4 من β-anomer للوسيط aceobromoglucose 3. ويحدث تخليق Koenigs-Knorr في وجود الفضة أو المروجين للزئبق

في عام 1893، اقترح إميل فيشر نهجًا مختلفًا تمامًا لتخليق جلوكوزيدات الألكيل. تُعرف هذه العملية الآن باسم "غليكوزيدات فيشر" وتشتمل على تفاعل محفز بالحمض للجليكوز مع الكحولات. ومع ذلك، فإن أي حساب تاريخي يجب أن يتضمن أيضًا أول محاولة قام بها أ.جوتييه في عام 1874 لتحويل الدكستروز إلى الإيثانول اللامائي في وجود حمض الهيدروكلوريك. بسبب تحليل عنصري مضلل، اعتقد غوتييه أنه حصل على "ديجلوكوز". أظهر فيشر لاحقًا أن "ديجلوكوز" جوتييه كان في الواقع عبارة عن جلوكوزيد إيثيل بشكل أساسي (الشكل 4).

حدد فيشر بنية جلوكوزيد الإيثيل بشكل صحيح، كما يمكن رؤيته من صيغة الفورانوسيديك التاريخية المقترحة. في الواقع، تعد منتجات فيشر للجليكوسيدات معقدة، ومعظمها عبارة عن مخاليط متوازنة من أنومرات α/β وأيزومرات بيرانوسيد/فورانوسيد والتي تشتمل أيضًا على أوليغومرات جليكوسيد مرتبطة بشكل عشوائي.
وبناء على ذلك، ليس من السهل عزل الأنواع الجزيئية الفردية من مخاليط تفاعل فيشر، الأمر الذي كان يمثل مشكلة خطيرة في الماضي. بعد بعض التحسينات في طريقة التوليف هذه، اعتمد فيشر لاحقًا توليف كونيغز-كنور في تحقيقاته. باستخدام هذه العملية، كان E.Fischer وB.Helferich أول من أبلغ عن تصنيع سلسلة طويلة من الجلوكوزيد الألكيل الذي يظهر خصائص الفاعل بالسطح في عام 1911.
في وقت مبكر من عام 1893، لاحظ فيشر بشكل صحيح الخصائص الأساسية لجليكوسيدات الألكيل، مثل ثباتها العالي تجاه الأكسدة والتحلل المائي، وخاصة في الوسائط القلوية القوية. تعتبر كلتا الخاصيتين ذات قيمة بالنسبة لبولي جليكوسيدات الألكيل في تطبيقات الفاعل بالسطح.
لا تزال الأبحاث المتعلقة بتفاعل الغليكوزيدات مستمرة وقد تم تطوير العديد من الطرق المثيرة للاهتمام للجليكوسيدات في الماضي القريب. يتم تلخيص بعض الإجراءات الخاصة بتخليق الجليكوسيدات في الشكل 5.
بشكل عام، يمكن تقسيم عمليات الغليكوزيدات الكيميائية إلى عمليات تؤدي إلى توازنات قليلة القسيمات المعقدة في تبادل الجليكوزيل المحفز بالحمض.

ردود الفعل على ركائز الكربوهيدرات المنشطة بشكل مناسب (تفاعلات فيشر الجليكوسيدية وتفاعلات فلوريد الهيدروجين (HF) مع جزيئات الكربوهيدرات غير المحمية) وتفاعلات الاستبدال المجسمة التي يتم التحكم فيها، والتي لا رجعة فيها. قد يؤدي النوع الثاني من الإجراءات إلى تكوين أنواع فردية وليس في خليط معقد من التفاعلات، خاصة عند دمجها مع تقنيات مجموعة الحفظ. قد تترك الكربوهيدرات مجموعات على الكربون خارج الرحم، مثل ذرات الهالوجين، أو السلفونيل، أو مجموعات ثلاثي كلورو أسيتيميدات، أو يتم تنشيطها بواسطة قواعد قبل تحويلها إلى استرات ثلاثية.
في حالة معينة من الجليكوسيدات في فلوريد الهيدروجين أو في مخاليط فلوريد الهيدروجين والبيريدين (بولي بيريدينيوم [فلوريد الهيدروجين])، تتشكل فلوريد الجليكوسيل في الموقع ويتم تحويلها بسلاسة إلى جليكوسيدات، على سبيل المثال مع الكحول. تبين أن فلوريد الهيدروجين هو وسيلة تفاعل قوية وغير قابلة للتحلل؛ لوحظ التكثيف التلقائي المتوازن (قلة القلة) بشكل مشابه لعملية فيشر، على الرغم من أن آلية التفاعل ربما تكون مختلفة.
جليكوسيدات الألكيل النقية كيميائيًا مناسبة فقط لتطبيقات خاصة جدًا. على سبيل المثال، تم استخدام جليكوسيدات الألكيل بنجاح في الأبحاث البيوكيميائية لتبلور البروتينات الغشائية، مثل التبلور ثلاثي الأبعاد للبورين والبكتريودوبسين في وجود أوكتيل β-D-جلوكوبيرانوسيد (المزيد من التجارب المستندة إلى هذا العمل تؤدي إلى جائزة نوبل). جائزة الكيمياء لديزنهوفر وهوبر وميشيل عام 1988).
أثناء تطوير ألكيل بولي جليكوسيدات، تم استخدام طرق انتقائية مجسمة على نطاق المختبر لتجميع مجموعة متنوعة من المواد النموذجية ودراسة خصائصها الفيزيائية والكيميائية، وذلك بسبب تعقيدها وعدم استقرار المواد الوسيطة وكمية العملية وطبيعتها الحرجة. المبذرات، والتوليفات من نوع كونيجز كنور وغيرها من تقنيات مجموعة الحماية من شأنها أن تخلق مشاكل فنية واقتصادية كبيرة. تعد العمليات من نوع فيشر أقل تعقيدًا نسبيًا وأسهل في تنفيذها على نطاق تجاري، وبالتالي فهي الطريقة المفضلة لإنتاج بولي جليكوسيدات الألكيل على نطاق واسع.